乙型肝炎重症化监测综合评估系统的商讨和防治研究进展.
乙型肝炎重症化监测综合评估系统的商讨和防治研究进 展华中科技大学同济医学院隶属同济医院宁琴
一）、重症乙型肝炎是严重威迫我国人民健康的传染性疾病
乙型肝炎从轻症发展至重症之重症化过程---亦即肝组织在短期内出现大块或亚大块坏死的分子体制不甚了然，临床缺乏敏感、特异和确实可行的综合评估系统，是
重症肝炎不行展望性和难治性的根来源因。目前外国的重症肝炎病因以药物、酒精等
中毒所致的急性肝衰竭为主，而我国的重症肝炎多由肝炎病毒，特别是乙型肝炎病毒所致（约占70%）。由HBV惹起的重症肝炎还是中国此后近百年甚至更长时间的常有病。该疾病病情笃重，发展迅猛，目前临床上缺乏特异、
有效的治疗靶点和干涉手段，除非实行紧迫肝移植（外国以肝移植为主要治疗手段，肝移植后1年存活率约为50%～60%），绝大多数患者预后不良。所以，揭露乙型肝炎重症化发生的重点体制，成立起一套卓有成效的针对性综合评估系统和阻断截止手段尤其重要，也是降低重症肝炎发病率和死亡率的希望所在。
二）、乙型肝炎重症化进度病毒学、遗传学、免疫学等重点问题的说明和前沿基础的研究将为乙型肝炎重症化监测综合评估系统的成立确立基础
乙肝病毒（HBV）所致重症肝炎的发病体制十分复杂，目前以为，重症肝炎
发生发展的“启动或制控点”受病毒（如病毒基因型， ：病毒变异，病毒复制等）
和宿主（如：生物遗传特色、免疫损害体制、细胞凋亡、细胞坏死等）双方面因
素及其互相作用的影响。HBV变异与HBV感染后的临床表现有关，且某些HBV变异与重症肝炎的发生直接有关。认识HBV生活周期及转录复制的调控体制，可为深入研究重症肝炎的发病体制供给可能的切入点。此中，病毒复制是重症肝炎发生发展
的必要条件和病因所在。所以，深入研究HBV变异株产生的体制、变异株在转录复制和生物学表型上的特征、宿主转录因子对HBV转录复制的调控在乙型肝炎重症化中的作用和体制，将为找寻预警和监测乙型肝炎重症化发生发展的标记物供给线索。
重症乙型肝炎也是一种常有复杂疾病，遗传关系研究缺乏。鉴于生物学功能意义选择候选基因进行疾病遗传关系研究，效率低下，且没法对重症乙型肝炎易
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感基因谱产生全局性的认识。跟着人类单倍型图计划（HapMap）计划的达成和高通量SNP分型技术的出现，全基因组关系研究成为可能，并在Parkinson病、类
风湿关节炎、肥胖等复杂疾病的遗传易感基因判定中发挥强盛的作用。 研究表示，
表观遗传学漂移致使疾病的易感和转归不一样、个体特色的显然差别。所以，我们
提出重症乙型肝炎的“表观遗传易感性”的观点，以为表观遗传易感性在慢性
HBV感染的重症化过程中发挥作用。所以，利用我国重症乙型肝炎优势疾病资源，
展开乙型肝炎重症化的全基因组关系研究和单卵孪生子的全基因组甲基化差别
谱研究，判定出全基因组范围内乙型肝炎重症化的宿主遗传易感基因谱，将为说明宿主遗传背景在重症免疫病理过程中的作用机理打下先期工作基础，为其防治和遗传学干涉策略供给新的思路。
HBV在必定条件下惹起宿主的免疫反响异样是乙型肝炎重症化发病体制的
主要环节。病理形态学和免疫学研究表示，初期微循环阻碍、免疫损害致使细胞凋亡与坏死在重症肝炎的发病中拥有重要的作用，重症肝炎肝细胞短期内进行性的坏死与宿主免疫性损害亲密有关，但详细体制仍待论述；微环境杂乱、凋亡、坏死及其互相交叉作用的体制在乙型肝炎重症化发生中的、发展中的作用亦需进一步深入研究。据此，我们提出以HBV全基因与单个基因以及炎性因子启动子-荧光素酶报告基因系统转染肝细胞为细胞模型，以MHV-3引诱的小鼠暴发性肝炎模型、鼠水动力注射HBV急性感染模型和临床知情重症肝炎病例为载体，以肝细胞微环境、凋亡、坏死为研究主线，采纳形态学研究与功能研究相联合的方法，
明确微环境改变、凋亡与坏死的时间适应性，并对可能参加肝损害的细胞分子体制进行动向剖析；研究重症乙型肝炎重症化患者炎性细胞和肝内特异性CTL应答体制，商讨经过克制肝内炎性细胞的引诱与齐集减少肝组织炎症坏死的可行性。
项目的实行，关于进一步商讨乙型肝炎重症化的发病体制有重要的理论意义，并可能供给防治乙型肝炎重症化免疫治疗的新思路和方法。
三）国内外研究现状和发展趋向
各样原由致使的重症肝炎是临床急危重症， 死亡率高。我国由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致重症肝炎是威迫人民生命健康的重要疾病。乙型肝炎重症化的
临床病程监测和防治的基础研究是目前病毒性肝炎研究的焦点问题之一。它波及
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病毒和宿主双方面的互相作用，包含HBV和宿主个体的分子遗传学特色、肝细胞微环境改变、凋亡、坏死以及三者互相交叉的作用。这不单是乙型肝炎重症化基础研究的核心问题，也是重要传得病发生发展研究中的热门问题。病毒基因型和复制周期调控、宿主分子遗传特色、细胞信号转导和细胞凋亡坏死不单是解决乙型肝炎重症化防与治问题、也是传得病基础研究的三大基石，这三个领域研究的中心都与乙型肝炎重症化的发生发展亲密有关。目前重症肝炎的基础研究主要集中在：①乙型肝炎重症化肝细胞凋亡和坏死重要新基因的克隆和功能判定，这方
面的研究将跟着人类后基因组学的深入越上一个新的台阶；②HBV基因变异和基因型、HBV基因组转录与复制、宿主遗传特质对乙型肝炎重症化进展的影响；③乙型肝炎重症化分子和细胞防治新方法的研究。已认识到乙型肝炎重症化是一个多步骤、多因素影响的过程。多基因（病毒变异和复制、肝细胞凋亡和坏死等有关基因）参加乙型肝炎重症化过程的调控，多因素（病毒感染、变异和复制、个
体遗传特色和宿主细胞反响间的互相作用，肝细胞微环境、凋亡和坏死，由肝功能的衰竭致使的器官功能失调等）决定HBV感染的最后结果。而肝细胞微环境、凋亡和坏死的形成在这些过程中起重点作用。这些都说了然乙型肝炎重症化过程的复杂性，同时也认识到乙型肝炎重症化过程的阶段性，针对重症化过程阶段的重点靶点进行干涉，能够阻断重症肝炎的发生。
在很大程度上，病毒基因型和复制周期调控、宿主分子遗传特色、细胞信号转导和细胞凋亡坏死是组成乙型肝炎重症化的因素。所以，病毒基因型和复制周期调控、宿主分子遗传特色、细胞信号转导和细胞凋亡坏死的分子体制的说明将为研制针对乙型肝炎重症化的特异性药物供给理论基础。在影响乙型肝炎重症化的多因素方面，国内外对病毒感染、变异和复制、个体遗传特色和宿主细胞免疫反响间的互相作用，肝细胞微环境、凋亡和坏死等方面进行了宽泛研究，已获取了较大进展，特别在病毒感染、变异和复制调控，病毒与宿主免疫细胞间的互相作用，肝细胞微环境、凋亡和坏死以及三者互相交叉作用的分子体制及有关阻断药靶研究方面获得令人激励的成就。但与病毒性肝炎分子生物学的其余研究相
比，对乙型肝炎重症化的研究进展相对较慢， 人们对乙型肝炎重症化过程的认识
还有很大的限制性。目前国内外总的研究情况是发现乙型肝炎重症化有关基因的
数目和实验模型相对有限，对乙型肝炎重症化多元调理体制的认识深度不够， 多
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数研究仅在整体、细胞或分子各层次进行孤立研究，未深入商讨各层次间的有机联系和相应功能表现，特别对真实在乙型肝炎重症化过程中起实质效应的因素群认识不足，所以，在必定程度上限制了乙型肝炎重症化的研究进度。
最近几年来，我国在乙型肝炎重症化研究方面已获得较大进步。在整体上与国际水平比较差距不大，部分领域处于国际先进水平，且在不停地向前发展。第一，在我国已经形成了有较强实力和相当规模的研究队伍，特别是目前已有一批在外国获得令人瞩目研究成就的优异青年科学家归国工作，他们在病毒感染、变异和复制、个体遗传特色和宿主细胞免疫反响间的互相作用，肝细胞微环境、凋亡和坏死等基础研究方面有坚固的基础。其次，我国的肝脏病学专家在多年的研究累
积中，已经成立了多个用于病毒性肝炎包含重症肝炎研究的细胞和动物模型，并在此基础上克隆了多个与乙型肝炎重症化有关的基因、发现了与乙型肝炎重症化有关的病毒基因变异位点、宿主转录调控因子和部分遗传特质。此外，国内多个临床医疗和基础研究单位已成立了丰富和成熟的乙型肝炎包含重症肝炎组织库。这些临床肝脏标本是研究乙型肝炎重症化规律、影响因素及考证乙型肝炎重症化
有关基因功能不行缺乏的可贵资源，尤其重要的是这种临床与基础的有机联系，
可为研究成就实时得来临床考证供给保证， 已形成我国独到资源优势。鉴于目前
国内外在乙型肝炎重症化领域的研究现状，以及我国目前在该领域的研究基础，
我们有优异的契机，在对乙型肝炎重症化分子调理机理探究和理解的基础上，找寻有效的干涉门路和方法，指导临床工作。
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