一种五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 106554345 A (43)申请公布日 2017.04.05

(21)申请号 201510631166.8(22)申请日 2015.09.29

(71)申请人杭州杜易科技有限公司

地址311121 浙江省杭州市余杭区仓前街道

龙潭路16号(72)发明人边高峰 王坚 郑增英 李振业(74)专利代理机构浙江英普律师事务所 33238

代理人陈小良 王炎军(51)Int.Cl.

C07D 333/22(2006.01)C07D 307/79(2006.01)C07D 403/06(2006.01)C07D 209/14(2006.01)C07D 233/68(2006.01)C01B 25/10(2006.01)

权利要求书1页 说明书5页

(54)发明名称

一种五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法(57)摘要

本发明涉及了一种五氯化磷氯化反应副产物的综合利用工艺，主要涉及了一种科学利用过量五氯化磷反应试剂的后处理方式，将副产物转变为了另一种适用性广泛的有机合成试剂，达到变废为宝，减少了三废排放的目的；而且用此方法回收得到的试剂，是化学工业，制药工业和材料工业中应用广泛的优良活性试剂，它不但降低了产品生产成本，而且降低了对环境的破坏。

C N 1 0 6 5 5 4 3 4 5 A CN 106554345 A

权 利 要 求 书

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1.一种五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤一：将五氯化磷溶于有机溶剂，置于安装有温度控制装置的反应容器，并在-20℃～5℃下充分混合搅拌；将待反应原料滴加于前述混合物，同时控制温度在-20℃～5℃，滴加完毕后保温6-24小时；反应结束后，在-20℃～5℃下滴加取代甲酰胺，保持低温，充分搅拌20～40分钟；将混合物静置分层；得上层溶液与下层溶液；

步骤二：将步骤一中所得的下层溶液用步骤一中所用的有机溶剂洗涤2～5次，浓缩除去残余溶剂，将获得的浓缩溶液置于装有搅拌器，回流管和温度计的反应容器，缓慢升温至在50℃～60℃，保温10分钟到50分钟，然后将反应液降温至-15℃～5℃。

2.根据权利要求1所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于步骤一中所述的有机溶剂为甲苯或者二甲苯。

3.根据权利要求1所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于所述的待反应原料为醇或羰基化合物。

4.根据权利要求1所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于所述的有机溶剂加入量为待反应原料的5～20倍量，五氯化磷为待反应原料的1.2～5倍量。

5.根据权利要求4所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于所述的有机溶剂加入量优选为待反应原料的10倍量，五氯化磷优选为待反应原料的2倍量。

6.根据权利要求1所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于所述的取代甲酰胺为二取代的甲酰胺，包括氮，氮-二甲基甲酰胺和氮，氮-甲基苯基甲酰胺，使用倍量为五氯化磷的5～20倍量。

7.根据权利要求1所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤一：将二倍于待反应产物五氯化磷溶于10倍于待反应产物的有机溶剂二甲苯，置于安装有温度控制装置的反应容器，并在-10℃下充分混合搅拌；将待反应原料醇或羰基化合物滴加于前述混合物，同时控制温度在-10℃，滴加完毕后保温6-24小时；反应结束后，在-10℃下滴加8倍量与五氯化磷的氮，氮-二甲基甲酰胺和氮，氮-甲基苯基甲酰胺，保持低温，充分搅拌30分钟；将混合物静置分层；得上层溶液与下层溶液；

步骤二：将步骤一中所得的下层溶液用步骤一中所用的有机溶剂二甲苯洗涤2～5次，浓缩除去残余溶剂，将获得的浓缩溶液置于装有搅拌器，回流管和温度计的反应容器，缓慢升温至在50℃～60℃，保温10分钟到50分钟，然后将反应液降温至-5℃。

8.根据权利要求1所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于该方法还包括如下步骤：将所得反应混合物在惰性气氛下过滤，依次用冷却的取代甲酰胺，无水乙醚淋洗，抽干获得固体。

9.根据权利要求8所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于所述的惰性气体下优选为氮气，所述的冷却的取代甲酰胺，无水乙醚冷却温度优选为-10℃。

10.根据权利要求1至9任一所述的五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法，其特征在于所述的反应方法所获得的最终产物可以用氮气进行保护并在-20℃环境下储存。

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说 明 书

一种五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法

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技术领域

本发明涉及了一种五氯化磷氯化反应副产物的综合利用工艺，主要涉及了一种科学利用过量五氯化磷反应试剂的后处理方式，将副产物转变为了另一种适用性广泛的有机合成试剂，达到变废为宝，减少了三废排放的目的；而且用此方法回收得到的试剂，是化学工业，制药工业和材料工业中应用广泛的优良活性试剂，它不但降低了产品生产成本，而且降低了对环境的破坏。

[0001]

背景技术

含氯化合物无论作为有机合成中间体抑或是各种精细化工产品都有着举足轻重

的地位。氯化反应通常由氯化试剂进行，包括二氯亚砜，三氯氧磷等，五氯化磷是一种非常重要的氯化试剂，在头孢托仑，伊普利酮，左乙拉西坦，奈帕芬胺，盐酸吡格列酮和托伐普坦等药物的生产中都有重要的用途，同时也是工业化生产氯化磷腈，磷酰氯，硫唑嘌呤，氟胞嘧啶等化工产品的重要原料。五氯化磷是最强的氯化剂之一，可以用于合成其它氯化剂不易制备的含氯中间体。它主要可以与酸反应制备酰氯，与羟基化合物等反应制备单氯化物，与羰基化合物反应制备偕二氯化合物。单氯化物是制备烯烃的前体化合物，偕二氯化合物则是制备氯代烯烃或者炔烃的前体化合物，在有机合成生产中有重要的应用。[0003] 目前，五氯化磷在氯化反应生产过程中需要过量使用来保证产率，所以在反应后处理中必须低温水解，并用碱中和酸性物质，调节pH值至中性，消耗大量无机碱，操作繁琐，产生较高生产成本，有较高的能耗，也会产生较多的三废。因此一种可以妥善处理反应废物，并且能够赋予废物新的使用价值的后处理方式是目前急需的。[0004] 五氯化磷与氮，氮-二甲基甲酰胺，氮，氮-甲基苯基甲酰胺等二取代甲酰胺可以组成一种优秀的活性试剂，经研究，该试剂可用于以下用途：各种芳环，杂环，烯烃，醇，胺等的甲酰化反应；醇，酸，酚，醛等的氯化反应；酮，内酰胺，内酯，炔，烯基硅醚，含烯醇结构杂环的氯化甲酰化；环己二烯，环己烯酮，环己二酮等结构的芳构化；杂环化合物的构筑。该试剂可以在原料药合成中得到广泛的应用，包括西洛他唑，拉米替隆，苹果酸舒尼替尼，马来酸替加色罗，特拉万星，氯钾沙坦等药物的生产均可以使用该试剂。在前述五氯化磷的氯化反应中过量的五氯化磷如果能够通过技术手段转化为该混合试剂，就可以很好的解决工艺的缺陷，提高生产的效率，节约了生产物料，减少三废排放，创新性地更新了生产工艺。

[0002]

发明内容

本发明针对已有工艺的不足之处，本发明创新性的后处理中将消耗中和过量反应试剂思路改变为转换过量反应试剂为新的有实用价值的试剂，使用了取代的甲酰胺萃取氯化反应体系中的过量五氯化磷，分离所需产物与过量五氯化磷，分别得到产物与五氯化磷/取代甲酰胺混合活性试剂。通过创新性地回收过量的五氯化磷反应试剂，使用技术手段使其转化为具有较高使用价值的活性试剂，简化了工艺，降低了成本，减少了三废排放。

[0005] [0006]

整个化学反应方程式概括如下：

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说 明 书

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本发明的目的通过如下技术方案实现：

[0009] 一种使用取代甲酰胺萃取过量五氯化磷的后处理工艺，该五氯化磷氯化副产物的回收和利用的方法包括如下步骤：[0010] 步骤一，五氯化磷氯化反应操作。将五氯化磷以适当浓度溶于适当有机溶剂，置于安装温度计，搅拌器和恒压滴液漏斗的三口反应瓶，并在低温下充分混合搅拌。将原料滴加于前述混合物，同时控制保持低温，滴加完毕后保温6-20小时。反应结束后，在低温下滴加适量取代甲酰胺，保持低温，充分搅拌30分钟。将混合物静置分层。得上层溶液为所需氯化产物的溶液，下层则为五氯化磷的取代甲酰胺粗溶液。上层所需氯化产物溶液依次经过饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗后浓缩，即可得所需氯化产物。该工艺简便易操作，大大简化了后处理工艺，通过简单的萃取分层操作，分离了产物与过量五氯化磷试剂，并且通过该步骤过量五氯化磷得到富集，经过下一步操作，以待后续使用。[0011] 步骤二，五氯化磷/取代甲酰胺混合活性试剂的处理。步骤一中所得五氯化磷的取代甲酰胺粗溶液经过少量步骤一反应溶剂洗涤3次，浓缩去除残余溶剂。将得到浓缩的五氯化磷的取代甲酰胺溶液置于装有搅拌器，回流管和温度计的三口瓶，缓慢升温至适当温度，保温10分钟到50分钟。反应结束后将反应混合物降温至较低温度，在惰性气氛下过滤，依次用冷却的取代甲酰胺，无水乙醚淋洗，抽干得到白色固体即为五氯化磷/取代甲酰胺混合甲酰化试剂。该工艺可以得到较纯的五氯化磷/取代甲酰胺混合甲酰化试剂。此甲酰化混合试剂即可用于各类药物及农药的生产。[0012] 或步骤二可以采用另一种处理方式：

[0013] 将步骤一中所得五氯化磷的取代甲酰胺粗溶液经过少量步骤一反应溶剂洗涤3次，浓缩去除残余溶剂。将得到浓缩的五氯化磷的取代甲酰胺溶液置于装有搅拌器，回流管和温度计的三口瓶，缓慢升温至适当温度，保温10分钟到50分钟。反应结束后，反应液降温至室温，可直接使用于甲酰化步骤,或者在惰性气氛保护下低温储存。此操作简化了后处理过程，提高了可操作性，适合工业化高效生产。

[0008] [0014]

步骤三,五氯化磷/取代甲酰胺混合活性试剂的使用。将酰化或氯化底物使用氮，

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说 明 书

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氮-二甲基甲酰胺或甲苯溶解，置于反应器中。在室温下分批加入适当量的五氯化磷/取代甲酰胺混合活性试剂或者五氯化磷/取代甲酰胺混合活性试剂的取代甲酰胺溶液,在适当温度保温2小时到8小时。反应结束，将反应液倾倒入冰水中，并用氢氧化钠或碳酸氢钠调节酸碱性为中性，使用甲苯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得酰化产品。[0015] 步骤一中所述溶剂一为甲苯或者二甲苯，最好为二甲苯，用量通常为5-10倍量，五氯化磷为2至5当量；

[0016] 步骤一原料为所需的氯化物的底物，通常为醇或羰基化合物，R1，R3可独立选择于甲基,乙基,丙基等烷基或者苯基,甲苯基等芳基，R2，R4可独立选择氢，甲基，乙基或者苯基，萘基等芳基等；

[0017] 步骤一中混合五氯化磷和溶剂的低温为-20℃到0℃；[0018] 步骤一后处理中所加入的取代甲酰胺为二取代的甲酰胺，通常为氮，氮-二甲基甲酰胺和氮，氮-甲基苯基甲酰胺，使用倍量为五氯化磷的5-20倍量，优选为8倍量，通常在0℃下加入。

[0019] 步骤二中浓缩五氯化磷的取代甲酰胺溶液通常在50℃-60℃的水浴中旋蒸进行。反应温度通常为70℃-80℃。反应结束通常降温至-15℃-5℃。五氯化磷/取代甲酰胺混合甲酰化试剂通常在氮气保护下储存于-20℃。[0020] 步骤三中通常采用5-10倍量的氮，氮-二甲基甲酰胺或者甲苯溶解底物，优选为8倍；

[0021] 步骤三中反应的投料温度通常为0℃至室温，反应的保温温度通常为室温至98℃，优选为75℃，保温时间为1小时至8小时，优选为4小时；

[0022] 步骤三中使用五氯化磷/取代甲酰胺混合活性试剂通常为底物的1-5倍当量，优选为2当量。

具体实施方式

[0023] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。[0024] 实施例1：[0025] 步骤一，在-20℃，,将五氯化磷(208.5g，1.0mol)溶于二甲苯(210g，1.98mol)于1000mL三口反应瓶中，开启机械搅拌，滴加环丙基甲基酮(42g，0.5mol)，保持温度在0℃以下。待滴加结束，在此温度保温6小时。反应结束后，在0℃下加入氮，氮-二甲基甲酰胺(417g，5.7mol)，低温下充分搅拌30分钟。将混合物充分静止分层。得上层溶液即为1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二甲苯溶液，下层则为五氯化磷的氮，氮-二甲基甲酰胺溶液。所得1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二甲苯溶液依次经过饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗后，在50℃浓缩，得到58g1,1-二氯环丙乙烷，产率约为84％。[0026] 步骤二，将步骤一中得到的五氯化磷的氮，氮-二甲基甲酰胺粗溶液经过少量二甲苯(30mLX3)洗涤，在50℃旋蒸除去残余二甲苯。将浓缩的五氯化磷的氮，氮-二甲基甲酰胺溶液置于装有搅拌器，回流管和温度计的1000mL三口反应瓶，缓慢升温至70℃，保温30分钟。反应结束后将反应混合物降温至-5℃，过滤，依次用氮，氮-二甲基甲酰胺(30mL三次)，无水乙醚(30mL三次)淋洗，抽干得到54g白色固体即为五氯化磷/氮，氮-二甲基

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甲酰胺混合甲酰化试剂，产率约为86％。氮气保护-20℃储存待用。[0027] 实例2：[0028] 步骤一，在0℃，,将五氯化磷(104.25g，0.5mol)溶于甲苯(217g，2.04mol)于250mL三口反应瓶中，开启机械搅拌，滴加N-(5-氯正戊酰基)环己胺(21.7g，0.1mol)，保持温度在10℃以下。待滴加结束，在此温度保温20小时。反应结束后，在低温下加入氮，氮-二甲基甲酰胺(521g，7.14mol)，低温下充分搅拌30分钟；将混合物充分静止分层。得上层溶液即为(Z)-5-chloro-N-cyclohexylpentanimidoyl chloride的甲苯溶液，下层则为五氯化磷的氮，氮-二甲基甲酰胺溶液。将(Z)-5-chloro-N-cyclohexylpentanimi doyl chloride的二甲苯溶液依次经过饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗后浓缩，在50℃浓缩，可以得到17.7g(Z)-5-chloro-N-cyclohexylpentanimidoyl chloride，产率约为87％。该产物可用于西洛他唑的生产。[0029] 步骤二，将步骤一中得到的五氯化磷的氮，氮-二甲基甲酰胺粗溶液经过少量甲苯(10mLX3)洗涤，在60℃旋蒸除去残余甲苯。将浓缩的五氯化磷的氮，氮-二甲基甲酰胺溶液置于装有搅拌器，回流管和温度计的250mL三口反应瓶，缓慢升温至80℃，保温30分钟。反应结束后将反应混合物降温至-15℃，氮气保护储存待用，即为五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂。[0030] 实例3：

[0031] 取一个100mL三口反应瓶，将噻吩(8.4g，0.1mol)溶于氮，氮-二甲基甲酰胺(42g，0.58mol)置于反应瓶中，机械搅拌下在2小时内加热至75℃，分批加入五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂(25g，0.2mol)。反应混合物保温8小时。反应结束后，将反应混合物滴加到冰水(100g)中并在室温搅拌5小时。甲苯50mL萃取，有机层依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到产物2-噻吩甲醛(10.9g，0.097mol)。[0032] 实例4：

[0033] 取一个100mL三口反应瓶，将2,3-二氢苯并呋喃(12g，0.1mol)溶于氮，氮-二甲基甲酰胺(120g，1.64mol)置于反应瓶中，机械搅拌下在2小时内加热至70℃-80℃，分批加入五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂(25g，0.2mol)。反应混合物保温8小时。反应结束后，将反应混合物滴加到冰水(100g)中并在室温搅拌5小时。甲苯50mL萃取，有机层依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到产物2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(14.5g，0.098mol)。此产物后续可用于拉米替隆的生产。

[0034] 实例5：

[0035] 取一个100mL三口反应瓶，将N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-甲酰胺(11.85g，0.05mol)溶于氮，氮-二甲基甲酰胺(94.8g，1.3mol)置于反应瓶中，在室温下机械搅拌下分批加入五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂(4.375g，0.05mol)。反应混合物升温至80℃搅拌1小时。反应结束后，不经过分离纯化，直接在室温滴加5-氟吲哚啉-2-酮(7.93g，0.0525mol)，充分搅拌后，分批加入氢氧化钾固体(7.4g，0.185mol)。反应混合物在室温搅拌3.5小时。反应结束后，加入水(75g)，并用甲苯100mL萃取，有机层依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩得

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到产物舒尼替尼(15.2g，0.037mol)。[0036] 实例6：[0037] 在0℃，机械搅拌下，将5-甲氧基-1氢-吲哚(14.7g，0.1mol)溶于氮，氮-二甲基甲酰胺(73.5g，1mol)置于500mL三口反应瓶中，分批加入五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂(15g，0.12mol)。反应混合物室温搅拌1小时。反应结束后，加入100mL水，并在室温搅拌1小时。反应物用2N的氢氧化钠溶液中和至中性，过滤所得悬浊液。滤饼溶于甲醇/四氢呋喃中，用浓盐酸调节pH至1。此溶液在室温搅拌45分钟后用4N氢氧化钠溶液中和至中性。溶剂部分蒸发后得到产物，过滤并用水洗。最后得到5-甲氧基-1氢-吲哚-3-甲醛(14g，79％)。此产物可后续用于生产马来酸替加色罗。[0038] 实例7：

[0039] N-((1-亚胺)-正戊基)-胺基乙酸(2.5g，15.8mmol)分散于20g甲苯并冷却至0℃。分批加入含有五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂(4g，32m mol)的氮，氮-二甲基甲酰胺溶液，并保持内温低于75℃。加料结束，将反应98℃保温4小时。反应结束后冷却反应物，并倾倒至碎冰(15g)中。用30％碳酸氢钠溶液调节混合物的pH至3.0。分离有机层，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩有机相得到粗产物4-氯-2-正丁基-1氢-咪唑-5-甲醛(1.6g)。[0040] 实例8：

[0041] N-((1-亚胺)-乙基)-胺基乙酸(11.6g，0.1mol)分散于92.8g甲苯并冷却至0℃。分批加入五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂(57.7g，0.5mol)，并保持内温低于75℃。加料结束，将反应98℃保温4小时。反应结束后冷却反应物，并倾倒至碎冰(15g)中。用30％碳酸氢钠溶液调节混合物的pH至3.0。分离有机层，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩有机相得到粗产物4-氯-2-甲基-1氢-咪唑-5-甲醛(1.6g)。[0042] 实例9：

[0043] N-((1-亚胺)-异丁基)-胺基乙酸(2.5g，15.8mmol)分散于20g甲苯并冷却至0℃。分批加入五氯化磷/氮，氮-二甲基甲酰胺混合甲酰化试剂(4g，32mmol)，并保持内温低于75℃。加料结束，将反应98℃保温4小时。反应结束后冷却反应物，并倾倒至碎冰(15g)中。用30％碳酸氢钠溶液调节混合物的pH至3.0。分离有机层，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩有机相得到粗产物4-氯-2-异丙基-1氢-咪唑-5-甲醛(1.6g)。[0044] 此外，需要说明的是，凡依本发明专利构思所述的原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内；本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

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